特泊替尼的耐药机制

特泊替尼作为MET抑制剂，在长期使用中面临耐药挑战。本文分析其耐药机制，并探讨联合EGFR-TKI、免疫检查点抑制剂等策略在延缓疾病进展中的潜力。

　　特泊替尼；耐药机制；联合治疗；MET扩增

　　特泊替尼的耐药机制

　　遗传变异

　　癌细胞发生基因突变，导致药物无法正常结合靶标蛋白。

　　信号转导通路改变

　　癌细胞产生新的信号通路绕过特泊替尼抑制的通路，如活化蛋白激酶（AKT）和细胞周期调控蛋白（CDK4/6）的改变。

　　肿瘤微环境改变

　　肿瘤微环境中的细胞因子和生长因子改变，导致肿瘤细胞逃避特泊替尼的抑制。

　　多药耐药基因激活

　　肿瘤细胞激活多药耐药基因，增强对不同药物的耐受性。

　　联合治疗策略

　　特泊替尼联合吉非替尼

　　INSIGHT试验：纳入55例MET扩增或MET高表达（IHC 3+）且EGFR突变的晚期NSCLC患者，联合治疗组中位PFS达16.6个月，OS达37.3个月，ORR为66.7%。

　　机制：双重抑制EGFR和MET信号通路，克服EGFR-TKI耐药。

　　特泊替尼联合奥希替尼

　　INSIGHT 2研究：针对MET扩增导致奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC患者，联合治疗组ORR为50.0%，中位PFS为5.6个月，OS为17.8个月。

　　安全性：34%患者出现3级及以上不良事件，最常见的包括外周水肿（5%）和心电图QT间期延长（4%）。

　　特泊替尼联合免疫检查点抑制剂

　　初步研究：特泊替尼与PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗MET异常的NSCLC患者，显示出协同抗肿瘤作用。

　　机制：MET信号通路激活可抑制T细胞功能，联合免疫治疗可恢复T细胞活性。

　　特泊替尼的耐药机制复杂，涉及遗传变异、信号转导通路改变、肿瘤微环境改变及多药耐药基因激活。联合EGFR-TKI、免疫检查点抑制剂等策略可有效延缓疾病进展。INSIGHT试验和INSIGHT 2研究证实，双重抑制EGFR和MET信号通路在MET扩增导致的EGFR-TKI耐药患者中具有显著疗效。未来需进一步探索联合治疗的最佳组合和剂量，以优化临床获益。