详细介绍吡托布鲁替尼是一种什么样的药物

吡托布鲁替尼（Pirtobrutinib，商品名 Jaypirca™）详细介绍

1. 药物类别与作用机制

• 药物类别：第三代 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi），属于 非共价（可逆）、高选择性 BTK 抑制剂。

• 作用靶点：特异性抑制 BTK（布鲁顿酪氨酸激酶），阻断 B 细胞受体（BCR）信号通路，抑制恶性 B 细胞增殖和存活。

• 独特机制：

  • 非共价结合：不同于伊布替尼（Ibrutinib）、阿卡替尼（Acalabrutinib）等 共价 BTKi（永久结合 BTK 的 C481 位点），吡托布鲁替尼 可逆性结合 BTK，不依赖 C481，因此能克服共价 BTKi 的耐药突变（如 BTK C481S）。

  • 高选择性：对 BTK 的选择性优于其他激酶（如 EGFR、ITK），减少脱靶毒性（如腹泻、出血）。

2. 适应症（FDA/EMA 批准）

• 复发/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）：

  • 适用于既往接受过 ≥2 线治疗（包括共价 BTKi）的成人患者（FDA 2023 年批准）。

• 复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）：

  • 适用于既往接受过 BTKi 和 BCL-2 抑制剂（如维奈克拉）治疗的成人患者（FDA 2024 年批准）。

3. 药代动力学特点

• 给药方式：口服（每日 1 次，200 mg）。

• 生物利用度：约 80%，食物不影响吸收。

• 半衰期：约 20 小时，支持每日一次给药。

• 代谢途径：主要通过 CYP3A4 代谢，与 CYP3A4 抑制剂/诱导剂联用需调整剂量。

4. 临床疗效关键数据

（1）套细胞淋巴瘤（MCL）

• BRUIN 研究（1/2 期）：

  • 客观缓解率（ORR）：52%（CR 23%）。

  • 中位无进展生存期（mPFS）：5.5 个月（BTKi 经治患者）。

  • 缓解持续时间（DoR）：部分患者持续缓解 >12 个月。

（2）慢性淋巴细胞白血病（CLL/SLL）

• ORR：73%（包括高危 TP53 突变/17p 缺失患者）。

• mPFS：尚未达到（部分患者持续缓解 >18 个月）。

5. 安全性优势

• 心血管毒性极低：

  • 房颤/房扑发生率仅 1.5%（伊布替尼约 15%）。

• 出血风险低：

  • 严重出血事件 <2%（因不抑制 TEC 激酶）。

• 常见不良反应（多为 1-2 级）：

  • 疲劳（20%）、腹泻（17%）、中性粒细胞减少（16%）。

• 耐受性优于共价 BTKi：

  • 因不良反应停药率 <10%（伊布替尼约 20%）。

6. 适用人群与使用建议

• 最佳候选患者：

  • 共价 BTKi（如伊布替尼、泽布替尼）治疗后进展或不耐受者。

  • 高危遗传学患者（如 TP53 突变、17p 缺失 CLL）。

• 剂量调整：

  • CYP3A4 强抑制剂（如酮康唑）：减量至 100 mg/日。

  • 重度肝损伤：减量至 100 mg/日。

7. 研发背景与市场地位

• 研发公司：礼来（Eli Lilly），通过收购 Loxo Oncology 获得。

• 市场定位：

  • BTKi 耐药后的标准治疗，填补共价 BTKi 失败后的空白。

  • 潜在替代共价 BTKi 用于一线治疗的探索（3 期研究进行中）。

8. 未来发展方向

• 联合治疗：

  • 与 BCL-2 抑制剂（维奈克拉）、抗 CD20 单抗（奥妥珠单抗）联用。

• 拓展适应症：

  • 华氏巨球蛋白血症（WM）、弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）。

总结

吡托布鲁替尼是 首个非共价 BTK 抑制剂，通过独特机制克服共价 BTKi 耐药，兼具 高效性和安全性，成为 R/R MCL 和 CLL/SLL 的重要治疗选择。其低毒性特征尤其适合老年及心血管高风险患者，未来有望进一步前移至更早线治疗。