吡托布鲁替尼(Pirtobrutinib)疗效有哪些

吡托布鲁替尼（Pirtobrutinib，商品名 Jaypirca™）是一种 非共价（可逆）、高选择性 BTK 抑制剂，主要用于治疗 复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤，特别是 套细胞淋巴瘤（MCL） 和 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）。其疗效主要体现在以下几个方面：

1. 对 BTK 抑制剂耐药患者有效

（1）克服共价 BTK 抑制剂（如伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼）耐药

• 共价 BTK 抑制剂（如伊布替尼） 通过与 BTK 蛋白的 C481 位点 共价结合发挥作用，但 C481S 突变 会导致耐药。

• 吡托布鲁替尼是非共价 BTK 抑制剂，不依赖 C481 结合，因此对 C481 突变型 BTK 仍然有效。

• 临床数据（BRUIN 研究）：

  • 在 伊布替尼/阿卡替尼治疗后进展的 MCL 患者 中，ORR（客观缓解率）达 52%（CR 23%）。

  • 在 CLL/SLL 患者 中，ORR 为 73%（包括部分缓解和完全缓解）。

（2）对 BTK 野生型患者同样有效

• 即使没有 BTK C481 突变，吡托布鲁替尼仍能有效抑制 BTK 信号通路，适用于 共价 BTK 抑制剂初治患者。

2. 持久缓解，延长无进展生存期（PFS）

（1）套细胞淋巴瘤（MCL）

• 中位 PFS：约 5.5 个月（在 BTK 抑制剂经治患者中）。

• 缓解持续时间（DoR）：部分患者 超过 12 个月，优于传统化疗或 BCL-2 抑制剂（如维奈克拉）。

（2）慢性淋巴细胞白血病（CLL/SLL）

• ORR 73%，包括高危患者（如 TP53 突变、17p 缺失）。

• 中位 PFS 未达到（部分患者持续缓解 >18 个月）。

3. 安全性优于共价 BTK 抑制剂

（1）心血管毒性极低

• 房颤/房扑发生率仅 1.5%（伊布替尼约 15%），适合 老年或心血管疾病患者。

• 出血风险低（严重出血 <2%），因不影响 TEC 激酶（血小板功能相关）。

（2）常见不良反应（多为 1-2 级）

• 疲劳（20%）

• 腹泻（17%）

• 中性粒细胞减少（16%）（可通过剂量调整或 G-CSF 支持管理）。

（3）耐受性良好，适合长期治疗

• 因不良反应停药率 <10%，显著低于共价 BTK 抑制剂（如伊布替尼约 20%）。

4. 适应症及临床使用

（1）FDA 批准适应症（2023-2024）

• 复发/难治性 MCL（≥2 线治疗，包括 BTK 抑制剂失败后）。

• 复发/难治性 CLL/SLL（≥2 线治疗，包括 BTK 抑制剂和 BCL-2 抑制剂失败后）。

（2）推荐剂量

• 200 mg 口服，每日 1 次，直至疾病进展或不可耐受毒性。

（3）适用人群

• BTK 抑制剂耐药/不耐受患者（如因房颤、出血停用伊布替尼）。

• 高危遗传学患者（如 TP53 突变、17p 缺失 CLL）。

5. 未来研究方向

• 联合治疗（如 + BCL-2 抑制剂、CD20 单抗）。

• 一线治疗探索（3 期 BRUIN MCL-321 研究进行中）。

• 其他 B 细胞恶性肿瘤（如华氏巨球蛋白血症、弥漫大 B 细胞淋巴瘤）。

总结

吡托布鲁替尼的 核心疗效优势 包括：
✅ 高效克服 BTK 抑制剂耐药（C481S 突变患者仍有效）。
✅ 持久缓解，延长 PFS（MCL 中位 PFS 5.5 个月，CLL 更长）。
✅ 安全性优异（极低房颤/出血风险，适合长期治疗）。
✅ FDA 批准用于 MCL 和 CLL/SLL，成为 BTK 抑制剂失败后的标准选择。

未来，随着更多临床数据的积累，吡托布鲁替尼有望在 更早线治疗和联合方案 中发挥更大作用。