阿达格拉西布(Krazati/Adagrasib)单药与联合治疗突变NSCLC患者均有显著的疗效

阿达格拉西布（Krazati®/Adagrasib）单药与联合治疗在KRAS G12C突变NSCLC中的显著疗效

阿达格拉西布作为高选择性KRAS G12C抑制剂，在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中展现出突出的单药和联合治疗价值。以下从作用机制、临床数据和治疗策略三个方面详细解析其疗效优势：

一、单药治疗：后线治疗的新标准

1. 关键研究数据（KRYSTAL-1研究）

• 客观缓解率（ORR）：43%（含3%完全缓解）

• 疾病控制率（DCR）：80%

• 中位无进展生存期（mPFS）：6.5个月

• 中位缓解持续时间（mDoR）：8.5个月

• 脑转移患者：颅内ORR达33%（3/9例）

2. 作用特点

• 通过共价结合KRAS G12C蛋白的Cys-12残基，实现不可逆抑制

• 24小时长半衰期提供持续靶向覆盖

• 对经治患者（包括免疫治疗失败者）仍有效

二、联合治疗：增效潜力显著

1. 现有联合方案

2. 联合优势

• 较单药进一步提升ORR（部分研究显示提升10-15%）

• 可能延缓耐药发生（中位PFS延长至8-10个月）

• 对原发/继发耐药患者提供新选择

三、疗效对比（单药 vs 标准治疗）

四、临床选择建议

1. 单药适用场景

• 二线及后线治疗（尤其免疫治疗失败后）

• 老年/体弱患者（耐受性优于化疗）

• 脑转移患者（需进一步验证）

2. 联合治疗前景

• PD-1耐药患者尝试免疫联合

• 高肿瘤负荷患者考虑SHP2抑制剂联合

• 临床试验优先（如NCT04613596）

五、安全性管理要点

• 单药主要毒性：腹泻（72%）、恶心（69%）

• 联合治疗新增风险：免疫相关不良反应（irAE）

• 监测重点：肝功能（每月）、心电图（基线+周期）

总结

阿达格拉西布单药已成为KRAS G12C突变NSCLC的标准后线选择，而联合策略有望进一步突破疗效瓶颈。临床决策需结合：

1. 分子检测结果（明确G12C突变）

2. 既往治疗史（尤其免疫治疗响应）

3. 患者体能状态（评估联合治疗耐受性）

未来方向：探索最佳联合方案、脑转移优化给药、耐药机制破解。建议患者在专业肿瘤中心接受个体化治疗。