索托拉西布AMG510和阿达格拉西布有什么区别
索托拉西布（Sotorasib，AMG 510）和阿达格拉西布（Adagrasib）虽同为KRAS G12C抑制剂，但在 结构特性、临床疗效、安全性及适用场景 上存在显著差异。以下是两者的详细对比：
一、核心差异概览
| 对比维度 | 索托拉西布（AMG 510） | 阿达格拉西布 |
|---|---|---|
| 商品名 | Lumakras® | Krazati® |
| 获批时间 | 2021年（全球首个KRAS抑制剂） | 2022年 |
| 半衰期 | 5小时 | 24小时（长效抑制） |
| 给药频率 | 每日1次（960mg） | 每日2次（600mg） |
| 脑转移穿透性 | 有限 | 潜在优势（临床前数据） |
| 联合治疗策略 | 单药为主 | 获批联合西妥昔单抗（CRC） |
| 价格（美国/月） | ~$17,000 | ~$18,000 |
二、作用机制差异
1. 结合特性
-
索托拉西布：
-
不可逆结合KRAS G12C的Cys-12残基
-
结合口袋较浅，抑制时间较短
-
-
阿达格拉西布：
-
更深的结合口袋，增强选择性
-
共价键更稳定，抑制持续时间更长
-
2. 信号通路抑制
| 药物 | MAPK通路抑制 | PI3K通路抑制 | EGFR反馈阻断 |
|---|---|---|---|
| 索托拉西布 | 强 | 中等 | 无 |
| 阿达格拉西布 | 强 | 更强 | 需联用西妥昔单抗 |
三、临床疗效对比
1. 非小细胞肺癌（NSCLC）
| 指标 | 索托拉西布（CodeBreaK 100） | 阿达格拉西布（KRYSTAL-1） |
|---|---|---|
| ORR | 37% | 43% |
| 中位PFS | 6.8个月 | 6.5个月 |
| 脑转移缓解率 | <10% | 33%（小样本） |
2. 结直肠癌（CRC）
-
索托拉西布单药：ORR 9.7%（疗效有限）
-
阿达格拉西布联合西妥昔单抗：ORR 46%（获批方案）
四、安全性差异
| 不良反应 | 索托拉西布 | 阿达格拉西布 |
|---|---|---|
| 腹泻 | 42% | 72% |
| 肝毒性（ALT↑） | 25% | 32% |
| QT间期延长 | 罕见 | 3.8% |
| 间质性肺病 | 0.8% | 3.3% |
关键区别：
-
阿达格拉西布 胃肠道副作用更常见，且需监测QT间期
-
索托拉西布 肝毒性风险略低，用药相对简便
五、适用人群选择建议
优先选择阿达格拉西布的情况
-
脑转移患者（潜在CNS活性）
-
结直肠癌患者（需联合西妥昔单抗）
-
既往索托拉西布耐药（可能仍有响应）
优先选择索托拉西布的情况
-
追求用药便捷性（每日1次 vs 2次）
-
心脏病史患者（避免QT延长风险）
-
经济因素考量（价格略低）
六、耐药性与未来方向
| 耐药机制 | 索托拉西布 | 阿达格拉西布 |
|---|---|---|
| 常见突变 | Y96D, R68M | Y96D, H95D |
| 解决方案 | 联合SHP2抑制剂（临床试验） | 联合EGFR/SHP2抑制剂 |
研发趋势：
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阿达格拉西布在 联合治疗 领域更具潜力
-
索托拉西布侧重 用药便利性优化
总结
阿达格拉西布在 疗效持久性、脑转移控制、联合治疗 方面更优，而索托拉西布以 用药简便、安全性略好 见长。临床选择需基于：
-
肿瘤类型（NSCLC/CRC）
-
突变状态（需确认KRAS G12C）
-
患者基础疾病（如心脏病史）
注：两者均需基因检测指导用药，具体方案由肿瘤专科医生制定。
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