阿达格拉西布(Adagrasib)的作用机制是什么

阿达格拉西布（Adagrasib，商品名Krazati®）是一种革命性的靶向治疗药物，其作用机制通过精准抑制KRAS G12C突变蛋白发挥抗癌效果。以下是其作用机制的详细解析：

1. 靶向KRAS G12C突变蛋白

• KRAS基因的重要性：
  KRAS是调控细胞生长和增殖的关键信号分子，属于RAS蛋白家族。正常情况下，KRAS在激活（GTP结合）和失活（GDP结合）状态间循环切换。

• G12C突变的致癌机制：
  当KRAS基因发生G12C突变（第12位甘氨酸被半胱氨酸取代），会导致：

  • KRAS蛋白持续结合GTP（激活状态）

  • 下游信号通路（如MAPK、PI3K）异常激活

  • 驱动癌细胞不受控增殖和存活

2. 独特的结合方式

阿达格拉西布通过以下方式发挥作用：

• 共价不可逆结合：特异性靶向突变蛋白中的半胱氨酸残基（Cys-12）

• 构象锁定：将KRAS G12C蛋白锁定在失活状态（GDP结合构象）

• 双重通路抑制：

  • 阻断MAPK信号通路（RAF-MEK-ERK）

  • 抑制PI3K-AKT-mTOR通路

3. 药代动力学优势

• 长效抑制：半衰期约24小时（显著长于同类药物索托拉西布的5小时）

• 持续靶点覆盖：维持稳定的药物浓度，减少肿瘤细胞逃逸

• 潜在脑穿透性：临床前数据显示可能对脑转移灶有效

4. 克服耐药机制

通过：

• 高选择性结合（减少脱靶效应）

• 强效抑制（IC50值低至nM级别）

• 联合西妥昔单抗阻断EGFR反馈激活（用于结直肠癌治疗）

作用机制示意图

graph TD
A[KRAS G12C突变] --> B[持续激活状态]
B --> C[癌细胞增殖]
D[阿达格拉西布] --> E[共价结合Cys-12]
E --> F[锁定失活构象]
F --> G[阻断MAPK/PI3K通路]
G --> H[抑制肿瘤生长]

这一精准的作用机制使阿达格拉西布成为KRAS G12C突变癌症治疗的重要突破，特别对传统治疗失败的患者具有显著临床价值。用药前必须通过基因检测确认突变状态。