阿达格拉西布的作用和功效有哪些

阿达格拉西布（Adagrasib）的作用与功效

阿达格拉西布（Adagrasib，商品名：Krazati®）是一种 靶向KRAS G12C突变蛋白的小分子抑制剂，主要用于治疗 KRAS G12C突变阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）。以下是其核心作用机制、临床功效及适用人群的详细解析。

一、核心作用机制

1. 靶向KRAS G12C突变蛋白

• KRAS基因是调控细胞生长和增殖的关键信号分子，G12C突变（甘氨酸→半胱氨酸）会导致KRAS蛋白 持续激活，驱动癌细胞不受控增殖。

• 阿达格拉西布通过 不可逆共价结合KRAS G12C蛋白的Cys-12残基，将其锁定在 失活状态（GDP结合构象），从而阻断下游致癌信号通路。

2. 抑制关键信号通路

• 阻断MAPK通路（RAF-MEK-ERK）→ 抑制癌细胞增殖。

• 抑制PI3K-AKT通路 → 减少肿瘤存活信号。

• 半衰期长达24小时，可实现 持续靶点抑制，减少耐药性。

二、主要功效与临床数据

1. 非小细胞肺癌（NSCLC）

• 适应症：KRAS G12C突变阳性、既往接受过至少一种全身治疗（如化疗/免疫治疗）的晚期NSCLC。

• 关键数据（KRYSTAL-1研究）：

  • 客观缓解率（ORR）：43%（部分患者肿瘤显著缩小）。

  • 疾病控制率（DCR）：80%（肿瘤稳定或缩小）。

  • 中位无进展生存期（PFS）：6.5个月（优于传统化疗）。

  • 脑转移患者：颅内ORR达33%，显示一定的脑穿透能力。

2. 结直肠癌（CRC）

• 适应症：KRAS G12C突变阳性转移性CRC，联合西妥昔单抗（Cetuximab）使用。

• 关键数据：

  • 单药ORR：17% → 联合西妥昔单抗提升至46%。

  • 疾病控制率（DCR）：100%（所有患者肿瘤稳定或缩小）。

  • 中位PFS：6.9个月（联合组）。

3. 其他实体瘤（探索中）

• 胰腺癌：小样本研究显示ORR 50%（8/16）。

• 胆管癌：ORR 41%（7/17）。

三、适用人群

1. 必须满足条件：

   • 经基因检测（NGS/PCR）确认KRAS G12C突变（组织或液体活检）。

   • 晚期NSCLC或CRC患者，且既往治疗失败（如化疗、免疫治疗）。

2. 不适用人群：

   • 非KRAS G12C突变患者（无效）。

   • 严重肝功能不全（Child-Pugh C级）。

   • 妊娠或哺乳期女性（可能导致胎儿畸形）。

四、与其他KRAS抑制剂的对比

结论：

• 阿达格拉西布在疗效持久性、脑转移控制、联合治疗方面更具优势。

• 索托拉西布用药更方便（每日一次），适合耐受性较差的患者。

五、常见副作用及管理

严重副作用（需就医）：

• 间质性肺病（ILD）（3.3%）：停药+糖皮质激素。

• 严重感染：发热/咳嗽时需抗生素治疗。

六、总结：阿达格拉西布的核心价值

1. 精准靶向KRAS G12C突变，为传统治疗失败的患者提供新选择。

2. 显著提升ORR和PFS（NSCLC单药ORR 43%，CRC联合治疗ORR 46%）。

3. 潜在脑转移活性，填补KRAS G12C突变患者脑转移治疗空白。

4. 联合治疗潜力大（如与西妥昔单抗联用克服耐药）。

注：用药前必须进行基因检测，并在肿瘤专科医生指导下使用。