FDA加速批准阿达格拉西布联合西妥昔单抗用于治疗KRAS G12C突变结直肠癌

2024 年 6 月 21 日，美国食品与药品监督管理局（FDA）加速批准adagrasib（阿达格拉西布，Krazati，Mirati Therapeutics, Inc.）联合西妥昔单抗用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）成人患者，这些患者之前曾接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗。

获批依据

此次获批是基于多中心、单臂、 1/2 期KRYSTAL-1试验（NCT03785249）的研究结果。

研究设计

KRYSTAL-1 是一项多中心、单臂扩展队列试验，符合条件的患者必须患有局部晚期或转移性KRAS G12C突变CRC，之前曾接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗，以及VEGF抑制剂（如果符合条件）。患者接受阿达格拉西布 600 mg，每日两次，外加西妥昔单抗，每两周（每两周 500 mg/m2）或每周（初始剂量 400 mg/m2，随后每周 250 mg/m2）给药。每 6 周进行一次肿瘤评估。停用阿达格拉西布需要停用西妥昔单抗，但如果停用西妥昔单抗，患者可以继续使用阿达格拉西布。

研究结果

研究共入组了 94 名患者，基线特征显示，中位年龄为 57 岁（范围：24-75 岁）。大多数患者为女性（53.2%）、白人（71.3%）、非西班牙裔或拉丁裔（79.8%），ECOG 体能状态为 1（48.9%）。大多数患者还接受过多线治疗，中位治疗线数为 3（范围：1-9）。

在 94 名入组患者中，ORR 为 34%（95% CI：25%，45%），所有缓解均为部分缓解，中位 DOR 为 5.8 个月（95% CI：4.2，7.6）。31% 缓解患者的DOR ≥6 个月。

▲疗效数据

试验的其它结果显示，中位PFS为 6.9 个月（95% CI，5.7-7.4），6 个月PFS率为 57.7%。中位OS为 15.9 个月（95% CI，11.8-18.8），6 个月OS率为 87.8%。

▲疗效汇总

至少 20% 的患者出现的最常见不良反应是皮疹、恶心、腹泻、呕吐、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、头痛、皮肤干燥、腹痛、食欲不振、水肿、贫血、咳嗽、头晕、便秘和周围神经病变。

▲安全性汇总

相关背景

KRAS

KRAS是细胞生长、增殖和存活所必需的信号通路介质（mediator），也是癌症中最常突变的致癌基因，在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）和胰腺导管腺癌（PDAC）中均有报道。根据癌症基因组图谱（TCGA）数据库，在所有癌症中KRAS突变的发生率为 11.6% ，绝大多数KRAS突变是单碱基错义突变，其中G12D（29.19%）、G12V（22.97%）和G12C（13.43%）最为常见。

▲KRAS热点突变

KRAS突变率和亚型在不同肿瘤之间差异较大，在PDAC中最常见，发生率超过 90% ，其中KRAS G12D是最常见的亚型。CRC为KRAS突变频率第二高的癌种，发生率为30-44%。大约 23% 的NSCLC患者存在KRAS突变（注意：亚洲NSCLC患者发生率约11%），主要存在于肺腺癌中，较少见于鳞状细胞癌，其中KRAS G12C是最常见的突变亚型，约占所有KRAS突变的 41%。此外，KRAS突变在食管腺癌、胆管癌、胃腺癌的突变频率分别约为 4-9% 、9-18% 和 10% 。

▲KRAS突变在呼吸及消化道系统恶性肿瘤中的发生率

此外，根据ASCO会议报道，KRAS G12C变异在多种实体瘤中普遍存在：在非小细胞肺癌中约占 14% ，在结直肠癌中占 3%-4% ，在阑尾癌中占 3%-4% ，在卵巢癌中占 0.4% ，在PDAC中占 1%-3% ，在小肠癌中占 1%-3% ，在胆道癌中占 1% ，在子宫内膜癌中占 1.5% 。

▲KRAS G12C在各种实体瘤中的突变频率和阿达格拉西布相关信息

阿达格拉西布（Adagrasib，Krazati）

几十年来，科学家们一直在努力寻找直接靶向KRAS的分子钥匙，但最后都以失败告终，KRAS突变一度被称为“不可成药靶点”。然而在过去 5 到 10 年间，人们一步步见证了突破KRAS“不可成药”的里程碑，KRAS抑制剂sotorasib（索托雷塞）和adagrasib（阿达格拉西布）在 2021 年和 2022 年相继获得美国FDA批准上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者的二线治疗。索托雷塞和阿达格拉西布都是口服生物小分子抑制剂，可选择性的与突变蛋白进行不可逆结合，使突变蛋白保持在非活性状态。

▲阿达格拉西布

▲KRAS突变及相关药物信息时间表

▲2022年12月FDA加速批准adagrasib用于既往接受过至少一次系统性治疗的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC成年患者的治疗

NCCN指南及CSCO指南等已将这两款药物推荐用于KRAS G12C突变NSCLC的后线治疗（二线及二线以上治疗）。

▲2024CSCO非小细胞肺癌诊疗指南

此外，2022 年 12 月 21 日，FDA基于KRYSTAL-1 CRC队列的数据，授予阿达格拉西布联合西妥昔单抗（Erbitux）用于KRAS G12C突变的晚期CRC患者的突破性治疗认定，这些患者在既往接受化疗和抗VEGF治疗后疾病进展。

▲FDA授予阿达格拉西布联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变的、先前接受过化疗和抗VEGF治疗后疾病进展的晚期CRC患者的突破性治疗认定