阿达格拉西布作用靶点是什么

阿达格拉西布（Adagrasib）的核心作用靶点是 KRAS G12C 突变蛋白，属于精准靶向治疗药物。以下是关于其靶点的详细解析：

1. 核心靶点：KRAS G12C突变蛋白

• KRAS蛋白功能：
  KRAS是RAS家族成员，调控细胞生长、增殖和存活的 关键信号开关，在正常细胞中通过GTP（激活）与GDP（失活）的循环切换控制信号传导。

• G12C突变特点：

  • 突变位置：KRAS基因第12号密码子的甘氨酸（Gly）被半胱氨酸（Cys）取代（G12C）。

  • 致癌机制：突变导致KRAS蛋白 持续结合GTP，下游信号通路（如MAPK、PI3K）异常激活，驱动癌细胞不受控增殖。

  • 常见癌种：非小细胞肺癌（约13%）、结直肠癌（3-5%）、胰腺癌等。

2. 阿达格拉西布如何靶向KRAS G12C？

（1）共价不可逆结合

• 结合位点：药物特异性结合突变蛋白的 半胱氨酸残基（Cys-12），形成共价键，锁定KRAS于失活状态（GDP结合构象）。

• 作用效果：阻断KRAS与GTP的结合，抑制下游致癌信号（如RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT通路）。

（2）高选择性 & 长效抑制

• 选择性：仅靶向KRAS G12C突变体，对野生型KRAS影响极小，减少脱靶毒性。

• 药代动力学：半衰期长（约24小时），可实现持续靶点抑制。

3. 靶点相关临床意义

• 必须检测突变：
  用药前需通过基因检测（如NGS、PCR）确认肿瘤存在 KRAS G12C突变，否则无效。

• 耐药机制：

  • 继发性KRAS突变（如Y96D、R68M）或旁路激活（如MET扩增）可能导致耐药。

  • 联合治疗（如抗EGFR抗体）可部分克服耐药。

4. 与其他KRAS抑制剂的靶点差异

5. 总结

阿达格拉西布是 高度特异性靶向KRAS G12C突变蛋白 的抑制剂，通过共价结合阻断致癌信号。其疗效依赖于精准的基因检测，未来可能通过联合策略进一步扩大应用。