阿达格拉西布作用机制

阿达格拉西布（Adagrasib） 是一种 靶向KRAS G12C突变蛋白的小分子抑制剂，其作用机制通过精准干预癌细胞的信号传导通路实现抗肿瘤效果。以下是其作用机制的详细解析：

1. 靶点：KRAS G12C突变

• KRAS基因的作用：
  KRAS是调控细胞生长、增殖和存活的 关键信号分子，属于RAS蛋白家族。正常情况下，KRAS在激活（GTP结合）和失活（GDP结合）状态间切换。

• KRAS G12C突变：

  • 第12位甘氨酸（Gly）被半胱氨酸（Cys）取代（G12C），导致KRAS持续激活（与GTP结合），驱动癌细胞不受控增殖。

  • 常见于 非小细胞肺癌（约13%）、结直肠癌（约3-5%） 和 胰腺癌 等。

2. 阿达格拉西布的作用机制

（1）不可逆结合KRAS G12C突变蛋白

• 结合位点：
  阿达格拉西布通过共价键 不可逆结合KRAS G12C蛋白中的半胱氨酸残基（Cys-12），锁定KRAS在失活状态（GDP结合构象）。

• 阻断信号通路：

  • 抑制KRAS与GTP的结合，阻断下游 MAPK信号通路（包括RAF-MEK-ERK级联反应），从而阻止癌细胞增殖和存活。

  • 同时减弱 PI3K-AKT-mTOR通路 的激活，进一步抑制肿瘤生长。

（2）长效抑制与持续靶点覆盖

• 药物特性：

  • 阿达格拉西布具有 长半衰期（约24小时） 和 高选择性，可实现对KRAS G12C的持续抑制，减少肿瘤逃逸。

• 克服耐药性：

  • 对部分因KRAS突变反馈激活（如EGFR或RTK上游信号）导致的耐药可能有效，尤其在与西妥昔单抗（抗EGFR抗体）联用时。

3. 与其他KRAS抑制剂的区别

4. 临床疗效验证

• KRYSTAL-1研究（NSCLC）：

  • 客观缓解率（ORR）43%，中位无进展生存期（PFS）6.5个月。

  • 对既往接受过免疫治疗的患者仍有效。

• 结直肠癌（联合西妥昔单抗）：

  • ORR 46%，显著高于单药疗效（19%），提示联合策略可克服EGFR反馈激活。

5. 耐药机制与应对

• 常见耐药原因：

  • 继发性KRAS突变（如Y96D）、旁路信号激活（如MET扩增）。

• 解决方案：

  • 开发新一代KRAS抑制剂（如靶向非G12C突变）。

  • 联合靶向治疗（如SHP2抑制剂、MEK抑制剂）。

总结

阿达格拉西布通过 不可逆结合KRAS G12C突变蛋白，阻断下游致癌信号通路，实现精准抗肿瘤作用。其长半衰期和联合治疗潜力使其成为KRAS G12C突变癌症的重要治疗选择，尤其对肺癌和结直肠癌患者具有显著临床价值。未来需进一步探索耐药机制和扩大适应症。