在雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的晚期乳腺癌治疗中，ESR1基因突变导致的耐药问题曾是临床难题。艾拉司群（Elacestrant）作为全球首个口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），以独特的分子机制和显著的临床获益，重塑了晚期乳腺癌的治疗格局。

　　ESR1突变的耐药困境

　　约40%的晚期ER+乳腺癌患者在接受内分泌治疗（如他莫昔芬、芳香化酶抑制剂）后，会因ESR1基因突变（如Y537S、D538G）产生耐药性。这些突变导致雌激素受体（ER）持续激活，使肿瘤细胞对传统内分泌药物“视而不见”，导致疾病进展。既往治疗中，化疗是主要选择，但副作用大且生存获益有限。

　　艾拉司群的“分子粉碎机”效应

　　艾拉司群通过双重机制破解耐药：

　　竞争性结合：抢占ER结合位点，阻断雌激素信号传导，如同切断肿瘤细胞的“通讯线路”。

　　受体降解：将ER蛋白拖入蛋白酶体进行彻底分解，从根源上消除耐药核心。

　　这一机制与传统SERD（如氟维司群）形成鲜明对比：后者仅能阻断信号传导，无法降解突变ER，导致肿瘤易通过ER扩增或二次突变逃逸。艾拉司群对Y537S/D538G等关键突变型ER的降解力保持强劲，成为突变型肿瘤的“天敌”。

　　口服便利性的革命性提升

　　与传统注射型SERD（如氟维司群需每月肌肉注射）相比，艾拉司群的每日口服给药方式极大改善了患者生活质量。

　　安全性管理的精细化策略

　　艾拉司群的耐受性显著优于化疗，常见不良反应包括：

　　胃肠道反应：恶心（发生率28%）、腹泻（15%），通过餐后服药和止吐药可缓解。

　　血脂异常：胆固醇升高（19%）、甘油三酯升高（12%），需定期监测并联用降脂药。

　　骨骼事件：关节痛（14%），通过非甾体抗炎药和适度运动可控制。

　　育龄女性需严格避孕，中重度肝损患者需剂量减半（172.5mg/日）并密切监测肝功能。值得注意的是，艾拉司群不增加子宫或卵巢肿瘤风险，长期使用安全性良好。

　　临床应用的实践指引

　　适应症选择：优先用于既往内分泌治疗失败且携带ESR1突变的晚期患者，尤其适合骨转移导致生活质量下降者。

　　剂量调整：标准剂量为345mg/日，随餐服用可降低恶心反应；若出现3级以上不良反应，可暂停用药至症状缓解后恢复。

　　伴随诊断：治疗前需通过Guardant360 CDx检测确认ESR1突变状态，避免无效用药。

　　艾拉司群的问世，标志着晚期乳腺癌治疗从“被动应对耐药”向“主动破解突变”的跨越。其独特的口服便利性、持久的疗效和可控的安全性，为患者提供了“化疗前最后一道靶向防线”，重新定义了晚期乳腺癌的治疗标准。