BRAF V600E突变在转移性结直肠癌（mCRC）中的发生率约为8%-12%，这类患者对标准化疗方案耐药，预后极差。传统化疗的中位OS不足12个月，而BRAF抑制剂单药治疗的ORR仅5%-10%。康奈非尼联合抗EGFR单抗西妥昔单抗的方案，通过阻断MAPK通路反馈激活，显著改善了BRAF突变mCRC患者的生存结局。

　　BREAKWATER研究：一线治疗的历史性突破

　　BREAKWATER研究是一项全球多中心、随机对照的III期临床试验，评估了康奈非尼联合西妥昔单抗±mFOLFOX6化疗对比标准化疗（FOLFOX/FOLFIRI±贝伐珠单抗）在未经治疗的BRAF V600E突变mCRC患者中的疗效。中期分析显示，三药联合组的中位PFS达12.8个月，较标准化疗组的7.1个月延长近一倍（HR=0.53，P<0.001）；中位OS突破30个月，较标准化疗组的15.1个月显著延长（HR=0.49，P<0.001）。三药联合组的ORR达61%，其中12%的患者达到CR，而标准化疗组仅为40%（OR=2.44，P=0.0008）。

　　BEACON研究：后线治疗的生存获益验证

　　BEACON研究是一项针对既往治疗失败的BRAF V600E突变mCRC患者的III期临床试验，评估了康奈非尼联合西妥昔单抗（EC方案）对比标准化疗的疗效。结果显示，EC组的中位OS达8.4个月，较标准化疗组的5.4个月延长3个月（HR=0.60，P=0.0003）；ORR为20%，其中2%达到CR，而标准化疗组仅为2%。亚组分析显示，肝转移患者的ORR提升至26%，且缓解持续时间达6.1个月。

　　机制协同：靶向EGFR克服耐药

　　BRAF抑制剂单药治疗易因EGFR反馈激活导致耐药，而西妥昔单抗通过阻断EGFR，可抑制下游RAS/RAF信号，与康奈非尼产生协同效应。BREAKWATER研究中，EC联合化疗组的疾病控制率（DCR）达82%，显著高于标准化疗组的65%；中位DOR延长至13.9个月，较标准化疗组的11.1个月更具优势。

　　安全性管理：平衡疗效与毒性

　　康奈非尼联合治疗的不良反应以可控的低级别事件为主。BREAKWATER研究中，三药联合组的3/4级AE发生率为74.0%，但严重AE仅18.2%，因AE导致治疗中断的比例为20.8%。常见AE包括恶心（51.1%）、贫血（36.4%）和腹泻（34.2%），但≥3级腹泻发生率仅8.5%。值得注意的是，三药联合组的3/4级中性粒细胞减少症发生率（32.0%）高于标准化疗组（28.1%），需密切监测血象变化。