图卡替尼（Tucatinib）作用靶点

图卡替尼（Tucatinib）是一种高度选择性的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其作用靶点主要集中在HER2（ERBB2）信号通路上。以下是关于其作用靶点的详细说明：

1. 主要靶点：HER2（ERBB2）

• HER2是人表皮生长因子受体家族（ERBB家族）的重要成员，在多种癌症（如乳腺癌、胃癌、结直肠癌）中过表达或发生基因扩增，导致肿瘤细胞的异常增殖和存活。

• 图卡替尼通过 特异性抑制HER2的酪氨酸激酶活性，阻断其自磷酸化及下游信号通路的激活（如PI3K/AKT和RAS/MAPK通路），从而抑制肿瘤生长并促进癌细胞凋亡。

2. 靶点选择性优势

• 对HER2的高选择性：图卡替尼对HER2的抑制效力显著高于其他ERBB家族成员（如EGFR/HER1）。其抑制HER2的IC50（半数抑制浓度）约为 4 nM，而对EGFR的抑制活性极弱（IC50 > 1,000 nM），因此避免了传统泛HER抑制剂（如拉帕替尼）常见的EGFR相关副作用（如严重皮疹、腹泻）。

• 对HER3的间接影响：HER3虽无激酶活性，但可与HER2形成异源二聚体。图卡替尼通过抑制HER2，间接减少了HER2-HER3二聚体的形成，从而削弱下游促生存信号（如PI3K/AKT通路）。

3. 与其他HER2抑制剂的靶点差异

4. 临床意义

• 治疗HER2阳性乳腺癌：尤其对晚期/转移性患者（包括脑转移）有效，联用曲妥珠单抗和卡培他滨可显著延长生存期（HER2CLIMB试验）。

• HER2阳性结直肠癌：针对RAS野生型患者，图卡替尼+曲妥珠单抗方案已被部分国家批准。

• 脑转移治疗：凭借小分子特性穿透血脑屏障，填补了大分子抗体药物（如曲妥珠单抗）的空白。

总结

图卡替尼的核心靶点是 HER2酪氨酸激酶，其高选择性设计在保证疗效的同时降低了脱靶毒性，尤其适合需长期治疗的HER2阳性癌症患者。与现有HER2靶向药物相比，其在脑转移和耐受性方面具有独特优势。