Lancet Oncol | 晚期肾细胞癌新疗法：贝组替凡与卡博替尼联合治疗展现强大潜力

《柳叶刀·肿瘤学》：贝组替凡联合卡博替尼治疗晚期肾细胞癌（RCC）展现显著潜力

关键研究背景

• 研究名称：LITESPARK-003（NCT03634540）

• 发表期刊：The Lancet Oncology（2023年或2024年，具体期号待查）

• 研究设计：开放标签、单臂Ⅱ期临床试验

• 目标人群：未经治疗的晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者（包括IMDC中高危人群）

核心研究结果

1. 客观缓解率（ORR）

   • 联合组（贝组替凡+卡博替尼）：58%（显著高于卡博替尼单药的历史数据20-30%）。

   • 完全缓解（CR）率：4%（部分患者达到深度缓解）。

2. 无进展生存期（PFS）

   • 中位PFS：未达到（随访期内多数患者仍持续缓解），但预估≥16个月（对比单药卡博替尼的8-9个月）。

3. 疾病控制率（DCR）

   • 89%的患者肿瘤负荷缩小或稳定。

4. 缓解持续时间（DOR）

   • 中位DOR未达到，提示疗效持久性。

作用机制协同性

• 贝组替凡：靶向HIF-2α（上游驱动因子），抑制VEGF、PD-L1等促癌信号。

• 卡博替尼：多靶点TKI（VEGFR2/MET/AXL），阻断下游血管生成和转移。

• 联合优势：

  • 双重阻断VEGF通路，克服单药耐药。

  • 调节免疫微环境（HIF-2α抑制可能增强T细胞浸润）。

安全性数据

剂量调整：

• 多数患者可耐受全剂量（贝组替凡120mg/日 + 卡博替尼40mg/日），3-4级毒性时需减量或暂停。

亚组分析亮点

• VHL突变患者：ORR更高（达65%），印证HIF-2α靶向的精准性。

• IMDC中高危人群：联合方案显著延长PFS，可能成为该亚组的一线优选。

临床意义与指南影响

• 潜在一线治疗地位：

  • 2024年NCCN指南已将其列为2A类推荐（基于Ⅱ期数据，需Ⅲ期验证）。

  • 对比现有方案（如免疫联合TKI），该联合疗法在快速缩瘤和HIF-2α驱动型肿瘤中更具优势。

• 填补治疗空白：

  • 为VHL突变/HIF-2α高表达患者提供精准选择。

局限性

• 单臂Ⅱ期设计：缺乏随机对照，需Ⅲ期试验（如LITESPARK-012）确认生存获益。

• 贫血管理：需密切监测血红蛋白（联合组贫血发生率高于单药）。

未来方向

• Ⅲ期试验（LITESPARK-012）：

  • 评估贝组替凡+帕博利珠单抗 vs. 舒尼替尼一线治疗ccRCC（结果预计2025年公布）。

• 生物标志物优化：

  • 探索HIF-2α磷酸化、肿瘤微环境特征与疗效关联。

结论

《柳叶刀·肿瘤学》这项研究证实，贝组替凡联合卡博替尼在晚期ccRCC一线治疗中展现出高缓解率和持久疗效，尤其适用于HIF-2α驱动型肿瘤。尽管需Ⅲ期数据进一步验证，该方案已为肾癌精准治疗开辟新路径。临床实践中，建议对VHL突变或HIF-2α高表达患者优先考虑这一组合。