PT2977; MK-6482; belzutifan; Welireg; 贝组替凡; 维利瑞

以下是关于 PT2977（MK-6482/belzutifan/Welireg/贝组替凡/维利瑞） 的全面整理，涵盖其药物特性、临床研究、应用现状及未来发展：

1. 药物基本信息

• 通用名：Belzutifan（贝组替凡，曾用代号PT2977、MK-6482）

• 商品名：Welireg（美国FDA批准）、维利瑞（中文译名）

• 靶点：缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）

• 研发公司：默克（Merck & Co.）

• 剂型：40mg薄膜衣片

2. 作用机制

• HIF-2α抑制剂：

  • 在VHL基因缺失/突变的肿瘤（如肾透明细胞癌）中，HIF-2α异常累积，激活下游促癌通路（VEGF、PD-L1、GLUT1等）。

  • 贝组替凡通过选择性结合HIF-2α，阻断其与HIF-1β的二聚化，抑制转录活性。

• 双重效应：

  • 抗血管生成：减少VEGF依赖的肿瘤血供。

  • 免疫调节：可能逆转HIF-2α介导的免疫抑制微环境。

3. 获批适应症（FDA）

• VHL综合征相关肿瘤（需无需立即手术的成年患者）：

  • 肾细胞癌（RCC）

  • 中枢神经系统血管母细胞瘤

  • 胰腺神经内分泌瘤（pNET）

• 研究中的适应症：

  • 散发性肾透明细胞癌（ccRCC）

  • 其他HIF-2α驱动肿瘤（如副神经节瘤）

4. 关键临床研究数据

（1）VHL综合征相关肿瘤（LITESPARK-004, NCT03401788）

• 疗效：

  • 肾癌ORR：49%（30/61），中位缓解持续时间（DOR）未达到。

  • pNET ORR：83%（10/12）。

  • CNS血管母细胞瘤ORR：63%（12/19）。

• 安全性：

  • 贫血（90%）、疲劳（66%），多数为1-2级。

（2）散发性ccRCC（LITESPARK-001/003）

• 单药治疗（后线）：

  • ORR 25%，中位PFS 14.5个月（VHL突变亚组更优）。

• 联合卡博替尼（一线）：

  • ORR 50-60%，显著优于历史对照（卡博替尼单药ORR 20-30%）。

5. 疗效预测标志物

• VHL基因状态：

  • 种系突变（VHL综合征）或体细胞突变（散发性ccRCC）均可能获益。

• HIF-2α表达水平：

  • IHC检测高表达患者缓解率更高。

• 其他分子特征：

  • PBRM1/SETD2共突变可能影响疗效（需进一步验证）。

6. 不良反应管理

剂量调整：

• 起始120mg/日，3级毒性减至80mg/日，4级毒性永久停药。

7. 联合治疗策略

• 与卡博替尼联用：

  • 协同抑制VEGF通路（HIF-2α上游 + VEGFR下游），克服耐药。

  • 临床研究显示ORR翻倍（LITESPARK-003）。

• 与PD-1抑制剂联用：

  • 临床前研究提示HIF-2α抑制可增强免疫疗效，Ⅲ期试验（LITESPARK-012）进行中。

8. 中国患者使用现状

• 上市状态：

  • 尚未在中国获批，可通过海南博鳌等特许医疗渠道获取。

• 临床试验：

  • 国内多项Ⅰ/Ⅱ期研究探索贝组替凡单药及联合方案（如+仑伐替尼）。

9. 未来发展方向

• 扩大适应症：

  • 非VHL相关的HIF-2α驱动肿瘤（如肝癌、胶质瘤）。

• 优化联合方案：

  • 联合新型免疫疗法（如双抗、TILs）。

• 生物标志物探索：

  • 动态监测HIF-2α活性或循环肿瘤DNA（ctDNA）预测疗效。

10. 与其他HIF-2α抑制剂的对比

总结

贝组替凡（Welireg）作为全球首个获批的HIF-2α抑制剂，为VHL综合征相关肿瘤提供了突破性治疗选择，并在散发性ccRCC中展现潜力。其核心优势在于精准靶向ccRCC的驱动通路，且联合策略可显著提升疗效。未来需进一步明确最佳人群筛选标准及联合方案优化。