阿达格拉西布：新一代KRAS G12C突变肺癌靶向药
阿达格拉西布（Adagrasib）：新一代KRAS G12C突变肺癌靶向药
阿达格拉西布（Adagrasib，商品名：Krazati®）是全球第二款获批的 KRAS G12C抑制剂，由Mirati Therapeutics（现属百时美施贵宝）研发，专门用于治疗 KRAS G12C突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）和 结直肠癌（CRC）。相较于首款KRAS抑制剂索托拉西布（Sotorasib），阿达格拉西布凭借 更长的半衰期、更强的脑转移穿透能力 以及 联合治疗潜力，成为KRAS G12C突变肺癌患者的重要选择。
1. 阿达格拉西布的作用机制
靶向KRAS G12C突变蛋白
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KRAS基因突变（尤其是G12C）在NSCLC中约占 13%，是重要的致癌驱动因素。
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阿达格拉西布通过 不可逆共价结合KRAS G12C蛋白的Cys-12残基，将其锁定在 失活状态（GDP结合构象），从而阻断下游致癌信号通路（如MAPK和PI3K）。
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半衰期长达24小时，可实现 持续靶点抑制，减少肿瘤逃逸。
2. 适应症（全球获批情况）
| 适应症 | 获批国家 | 推荐方案 | 关键研究 |
|---|---|---|---|
| KRAS G12C突变NSCLC（二线治疗） | 美国（2022）、欧盟（2023） | 600mg，每日2次 | KRYSTAL-1 |
| KRAS G12C突变CRC（联合西妥昔单抗） | 美国（2023） | 600mg bid + 西妥昔单抗 | KRYSTAL-1 |
中国现状：
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尚未正式获批，但可通过 海南博鳌乐城国际医疗先行区 特许进口使用。
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国内临床试验（如NCT04685135）进行中。
3. 关键临床数据（KRYSTAL-1研究）
（1）非小细胞肺癌（NSCLC）
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客观缓解率（ORR）：43%（部分患者肿瘤显著缩小）。
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疾病控制率（DCR）：80%（肿瘤稳定或缩小）。
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中位无进展生存期（PFS）：6.5个月（优于传统化疗）。
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脑转移患者：颅内ORR 33%，显示一定的脑穿透能力。
（2）结直肠癌（CRC）
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单药ORR：17% → 联合西妥昔单抗提升至46%。
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中位PFS：6.9个月（联合组）。
4. 阿达格拉西布 vs. 索托拉西布（Lumakras）
| 对比维度 | 阿达格拉西布（Adagrasib） | 索托拉西布（Sotorasib） |
|---|---|---|
| 获批时间 | 2022年（美国） | 2021年（全球首个） |
| 半衰期 | 24小时（长效抑制） | 5小时（需每日高剂量） |
| 脑转移活性 | 有潜力（临床前数据） | 穿透性较弱 |
| 联合治疗 | 已获批CRC联合西妥昔单抗 | 单药为主 |
| ORR（NSCLC） | 43% | 37% |
| 价格（美国/月） | ~$18,000 | ~$17,000 |
结论：
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阿达格拉西布在疗效、半衰期、脑转移控制方面更具优势，尤其适合 脑转移患者 或 需要联合治疗的患者。
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索托拉西布用药更方便（每日一次），适合耐受性较差的患者。
5. 副作用及管理
常见副作用（≥20%）
| 不良反应 | 发生率 | 管理措施 |
|---|---|---|
| 腹泻 | 72% | 补液+洛哌丁胺 |
| 恶心/呕吐 | 69%/45% | 止吐药（昂丹司琼） |
| 疲劳 | 51% | 调整活动节奏 |
| 肝酶升高（ALT/AST） | 32% | 定期肝功能监测 |
| QT间期延长 | 3.8% | 基线及定期心电图 |
严重副作用（需立即就医）
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间质性肺病（ILD）（3.3%）：呼吸困难时停药，激素治疗。
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严重肝损伤（6%）：暂停用药，保肝治疗。
6. 如何获取阿达格拉西布？
（1）美国/欧盟患者
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基因检测确认KRAS G12C突变（如FoundationOne CDx）。
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医生处方 + 医保审批（部分商业保险覆盖）。
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药房购买（如Onco360）。
（2）中国患者
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海南博鳌乐城特许医疗（需提供基因检测报告）。
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费用：约¥15万-20万/月（自费）。
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临床试验（如NCT04685135）。
7. 未来发展方向
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克服耐药性：研究联合SHP2抑制剂（如RMC-4630）。
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扩大适应症：胰腺癌、胆管癌等KRAS G12C突变实体瘤。
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新一代KRAS抑制剂：如GDC-6036（针对非G12C突变）。
总结
阿达格拉西布是 KRAS G12C突变肺癌的重要突破，具有 更高缓解率、更长半衰期、潜在脑转移活性 等优势。对于 既往治疗失败的NSCLC或CRC患者，阿达格拉西布提供了新的生存希望。
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