尽管卡帕塞替尼在HR+/HER2-乳腺癌中疗效显著，但耐药问题仍需攻克。当前研究揭示了其耐药机制，并探索了联合治疗策略以突破疗效瓶颈。

　　耐药机制：多通路激活的逃逸

　　AKT突变：AKT1/2/3亚型的二次突变（如E17K）可削弱卡帕塞替尼的结合能力，导致药物敏感性下降。研究显示，约15%的耐药患者存在AKT点突变。

　　PI3K通路代偿激活：PI3Kα或mTOR的过度激活可绕过AKT抑制，维持下游信号传导。例如，PIK3CA扩增或PTEN缺失患者更易出现此类耐药。

　　药物转运系统改变：ABC转运蛋白过表达（如P-gp）可增加卡帕塞替尼的外排，降低细胞内药物浓度。

　　联合治疗策略：多靶点协同

　　与CDK4/6抑制剂联用：CAPItello-292试验探索卡帕塞替尼联合氟维司群与哌柏西利（CDK4/6抑制剂）的疗效。初步数据显示，三药联用可使突变患者的PFS延长至9.8个月，ORR提升至35%，且未显著增加骨髓抑制风险。

　　与mTOR抑制剂联用：AKT与mTOR同属PI3K通路，双靶点抑制可阻断代偿激活。体外实验表明，卡帕塞替尼联合依维莫司可使耐药细胞系的增殖抑制率从40%提升至75%。

　　与免疫检查点抑制剂联用：AKT抑制可上调肿瘤PD-L1表达，增强免疫应答。临床前模型显示，卡帕塞替尼联合帕博利珠单抗可使肿瘤体积缩小60%，显著优于单药治疗。

　　卡帕塞替尼的耐药机制研究为联合治疗提供了理论依据，而多靶点协同策略正逐步突破疗效瓶颈。