色瑞替尼（Ceritinib）是一种高选择性的第二代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其在分子水平的作用机制主要体现在以下几个方面：

1. 特异性结合ALK激酶结构域：

   • 色瑞替尼通过竞争性结合ALK激酶结构域中的ATP结合位点（位于激酶区域的N端叶），直接抑制激酶的磷酸化过程。

   • 其与ALK的结合亲和力（IC50≈0.2 nM）显著高于第一代抑制剂克唑替尼（IC50≈3 nM）。

2. 构象抑制作用：

   • 色瑞替尼能够稳定ALK蛋白的"DFG-out"非活性构象，这种构象使得激酶无法完成自磷酸化过程。

   • 特别值得注意的是，它对含有L1196M"看门"突变的ALK蛋白仍保持强效抑制，这是其克服克唑替尼耐药的关键。

3. 信号通路阻断：

   • 通过抑制ALK的自磷酸化，色瑞替尼有效阻断了JAK/STAT3、PI3K/AKT/mTOR和RAS/MEK/ERK三条关键致癌信号通路的活化。

   • 实验数据显示，在EML4-ALK阳性细胞中，色瑞替尼可在纳摩尔浓度下完全抑制STAT3的磷酸化。

4. 耐药突变覆盖：

   • 色瑞替尼对常见的获得性耐药突变（如L1196M、G1269A、I1171T和S1206Y）保持显著活性。

   • 其分子结构中的大环氨基嘧啶核心可有效适应这些突变引起的空间位阻变化。

5. 细胞周期调控：

   • 在分子水平上，色瑞替尼通过下调cyclin D1表达和上调p27表达，诱导肿瘤细胞停滞在G1期。

   • 同时通过激活caspase-3/7途径促进细胞凋亡。

6. 对ROS1的抑制作用：

   • 色瑞替尼对ROS1激酶结构域的结合模式与ALK类似，IC50约为0.7 nM。

   • 它能够有效抑制CD74-ROS1等融合蛋白的活性。

这些分子水平的作用机制共同构成了色瑞替尼抗肿瘤活性的基础，也解释了其在ALK阳性NSCLC治疗中的重要地位。值得注意的是，色瑞替尼对某些耐药突变（如G1202R）的抑制作用较弱，这促使了第三代ALK抑制剂的开发。