吡托布鲁替尼耐药后的处理策略和建议

吡托布鲁替尼（Pirtobrutinib）耐药后的处理需要结合耐药机制和患者个体情况制定策略。以下是系统化的处理建议：

一、耐药机制分析

1. BTK依赖性耐药

   • 新发BTK突变（如BTK L528W、T474I）

   • PLCγ2突变（下游通路激活）

2. BTK非依赖性耐药

   • BCL-2过表达

   • NF-κB或PI3K通路激活

   • 表型转换（如Richter转化）

二、耐药确认方法

三、临床处理策略

1. BTK依赖性耐药（检出BTK突变）

• 换用其他非共价BTK抑制剂：

  • Nemtabrutinib（LOXO-305）：对部分BTK L528W突变有效

  • ARQ-531：广谱BTK/ERK抑制剂

• 联合靶向治疗：

  • + BCL-2抑制剂（维奈克拉）：针对BCL-2过表达

  • + PI3Kδ抑制剂（艾代拉里斯）：阻断替代通路

2. BTK非依赖性耐药

• BCL-2高表达患者：

  • 维奈克拉单药或联合CD20单抗（如奥妥珠单抗）

• Richter转化（→DLBCL）：

  • R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺/阿霉素/长春新碱/泼尼松）

  • CAR-T细胞治疗（如Lisocabtagene maraleucel）

3. 表观遗传学干预

• XPO1抑制剂（塞利尼索）：

  • 恢复肿瘤抑制蛋白功能，与BTKi有协同作用

4. 免疫治疗

• 双特异性抗体：

  • Epcoritamab（CD3×CD20）：用于R/R MCL/CLL

  • Glofitamab（CD3×CD20）：针对转化型淋巴瘤

• CAR-T疗法：

  • Brexucabtagene autoleucel（KTE-X19）：FDA批准用于R/R MCL

四、临床试验选择

优先考虑以下方向的新药：

• 非共价BTK抑制剂升级版（如NX-2127，兼具BTK/IKZF3降解）

• PROTAC技术药物（如NX-5948，降解BTK蛋白）

• BCL-2/MCL-1双靶点抑制剂（如AZD5991）

五、支持治疗优化

1. 预防感染：

   • 长效抗生素（如复方新诺明预防PJP）

   • 静脉免疫球蛋白（IVIG）补充（IgG<4g/L时）

2. 肿瘤溶解监测：

   • 高风险患者治疗前水化+拉布立酶

六、治疗流程建议

graph TD
    A[吡托布鲁替尼耐药] --> B{耐药检测}
    B -->|BTK突变| C[换用Nemtabrutinib/ARQ-531]
    B -->|BCL-2过表达| D[维奈克拉±CD20单抗]
    B -->|Richter转化| E[R-CHOP或CAR-T]
    B -->|未知机制| F[参加临床试验]

七、关键注意事项

1. 避免盲目换药：必须通过基因检测明确耐药机制

2. 警惕交叉耐药：共价BTK抑制剂（伊布替尼）对非共价BTKi耐药通常无效

3. 综合评估体能状态：老年患者优先选择毒性较低的方案（如维奈克拉单药）

总结

吡托布鲁替尼耐药后的处理需基于精准分子诊断，策略包括：

• 换用新一代BTK抑制剂

• 联合BCL-2/PI3K抑制剂

• 免疫治疗（双抗/CAR-T）

• 参与创新药物临床试验
  多学科会诊（MDT）和动态监测是优化治疗的关键。