肾细胞癌（RCC）靶向新药——贝组替凡（Belzutifan）临床应用专家共识

一、药物概况

贝组替凡（Welireg®）是全球首个获批的HIF-2α抑制剂，2021年获FDA批准用于VHL综合征相关肾细胞癌（RCC），目前正拓展至散发性透明细胞癌（ccRCC）治疗领域。

二、作用机制创新性

1. 靶向ccRCC核心通路

• _VHL_基因缺失/突变→HIF-2α累积→激活VEGF/PI3K等促癌信号

• 贝组替凡通过变构抑制选择性阻断HIF-2α（较HIF-1α选择性高50倍）

2. 多维度抗肿瘤效应

graph LR
A[HIF-2α抑制] --> B[血管正常化]
A --> C[糖酵解抑制]
A --> D[免疫微环境调节]
B --> E[肿瘤血供减少]
C --> F[能量代谢阻断]
D --> G[CD8+T细胞浸润↑]

三、关键临床数据

1. VHL相关RCC（MK-6482-001研究）

• 客观缓解率（ORR）：49%（独立评估）

• 完全缓解（CR）率：8%

• 24个月PFS率：82%

• 中位缓解持续时间（DOR）：未达到（>34个月）

2. 散发性ccRCC（LITESPARK-001）

• 后线治疗ORR：25%（PD-1/抗VEGF治疗失败患者）

• 疾病控制率（DCR）：80%

四、临床定位与适用人群

优选患者特征：

• HIF-2α高表达（IHC检测）

• _VHL_基因突变（包括散发性ccRCC）

• 既往抗血管治疗耐药

五、规范化用药方案

1. 标准剂量

• 单药治疗：120mg口服每日一次（空腹或随餐）

• 联合治疗（研究性方案）：

  • 贝组替凡120mg qd + 帕博利珠单抗200mg Q3W

2. 剂量调整

3. 疗效评估

• 影像学检查：每8-12周（首选MRI）

• 生物标志物：

  • 血清VEGF水平动态监测

  • ctDNA检测_VHL_突变状态

六、不良反应管理

1. 特色不良反应谱

2. 与传统TKI区别

• 不引起高血压/蛋白尿/手足综合征

• 需特别关注血氧和血红蛋白变化

七、联合治疗前景

1. 与免疫治疗协同机制

• HIF-2α抑制可减少MDSC细胞浸润

• 临床前显示与PD-1抑制剂显著增效

2. 重点临床试验

八、用药实践流程图

graph TB
A[确诊ccRCC] --> B{VHL综合征?}
B -->|是| C[基因检测确认]
C --> D[贝组替凡120mg qd]
B -->|否| E[检测HIF-2α表达]
E --> F{高表达?}
F -->|是| G[考虑后线使用]
F -->|否| H[选择其他靶向药]
D & G --> I[每8周评估疗效]
I --> J{进展/不可耐受?}
J -->|否| I
J -->|是| K[调整方案/参加临床试验]

九、总结

贝组替凡通过创新性靶向HIF-2α通路，为RCC治疗带来新选择：
✅ VHL相关RCC：实现长期疾病控制（>2年PFS）
✅ 散发性ccRCC：后线治疗ORR达25%
✅ 安全性优势：无传统TKI的典型毒性

随着联合策略的探索，该药有望成为ccRCC治疗格局中的重要拼图。临床使用需严格筛选获益人群，并建立个性化监测方案。

（注：非VHL相关ccRCC用药需参考临床试验或超说明书用药规范）