贝组替凡（Belzutifan）的作用靶点与机制详解

贝组替凡（Belzutifan）的作用靶点与机制详解

1. 核心靶点：HIF-2α（缺氧诱导因子-2α）

贝组替凡是一种高选择性HIF-2α抑制剂，通过特异性结合HIF-2α蛋白，阻断其与HIF-1β的异源二聚化，从而抑制下游致癌信号通路。

2. HIF-2α的生物学作用

HIF-2α是细胞响应低氧环境的关键转录因子，正常情况下由VHL蛋白介导降解。但在VHL基因突变（如VHL综合征）或肿瘤微环境缺氧时：

• 无法被降解：HIF-2α持续激活；

• 促癌效应：

  • 上调VEGF、PDGF → 促进血管生成；

  • 激活GLUT1、HK2 → 增强糖酵解（Warburg效应）；

  • 调控Cyclin D1 → 驱动细胞增殖。

3. 贝组替凡的作用机制

4. 靶向治疗的独特性

• 精准性：仅抑制HIF-2α，不影响HIF-1α（减少对正常组织的毒性）；

• 克服耐药：对既往抗VEGF治疗失败的VHL相关肿瘤仍有效。

5. 相关信号通路图示

VHL基因突变/缺氧  
      ↓  
HIF-2α积累 → 与HIF-1β结合 → 转录激活  
      ↓  
促血管生成（VEGF） + 代谢重编程（GLUT1） → 肿瘤生长  
      ↓  
贝组替凡阻断 → 肿瘤缩小/稳定  

参考文献：

1. Nature (2016): HIF-2α结构及靶向策略

2. NEJM (2021): 贝组替凡治疗VHL综合征的II期试验

3. Clin Cancer Res (2023): HIF-2α抑制剂耐药机制