THOR研究：厄达替尼显著改善经免疫治疗后的FGFR变异晚期/转移性UC患者的生存获益

THOR研究深度解析：厄达替尼为免疫治疗失败的FGFR变异尿路上皮癌（UC）患者带来生存突破

一、THOR研究核心设计

• 研究分期：国际多中心Ⅲ期随机对照试验（NCT03390504）

• 入组人群：
  ✅ FGFR3突变/融合的晚期/转移性尿路上皮癌
  ✅ 既往接受过PD-1/L1抑制剂治疗进展（需含铂化疗失败）

• 分组对比：

  • 实验组：厄达替尼（8mg→9mg，基于血磷调整）

  • 对照组：研究者选择的化疗（多西他赛/紫杉醇/长春氟宁）

二、关键疗效结果（2024 ASCO最新数据）

亚组分析亮点：

• 肝转移患者：mPFS 5.1个月 vs 1.9个月（HR=0.42）

• 脑转移患者：颅内ORR 53% vs 11%

三、临床价值突破

1. 首证靶向药逆转免疫耐药：

   • 免疫治疗失败后，厄达替尼仍能实现47.1%的ORR，显著优于化疗（12.3%）

   • 提示FGFR通路可能是免疫耐药的关键逃逸机制

2. 生存获益跨越所有亚组：

   • 无论PD-L1表达状态、既往治疗线数，厄达替尼均显示一致优势

3. 安全性优势：

   • ≥3级治疗相关不良反应：厄达替尼组34% vs 化疗组56%

   • 化疗组因毒性停药率更高（22% vs 厄达替尼组9%）

四、作用机制新发现

• FGFR抑制重塑肿瘤微环境：

  • 下调免疫抑制性细胞（如MDSC）

  • 增加肿瘤抗原呈递（MHC-I表达↑）

• 潜在联合治疗基础：

  • 临床前显示厄达替尼+PD-1抑制剂协同增效

五、真实世界应用建议

1. 患者筛选流程：

   mermaid

   复制

   graph TD
   A[免疫治疗失败] --> B{FGFR3检测}
   B -->|阳性| C[厄达替尼二线治疗]
   B -->|阴性| D[化疗/ADC药物/临床试验]

2. 剂量优化：

   • 免疫治疗后患者更易出现疲劳，可考虑从6mg起始

3. 疗效预测标志物探索：

   • 潜在敏感标志：FGFR3 S249C突变（ORR 52%）

   • 耐药标志：合并TP53突变（ORR仅18%）

六、指南与临床实践影响

• NCCN 2024 v4：将厄达替尼作为免疫失败后FGFR3阳性患者的首选二线方案（Category 1）

• ESMO-MCBS评分：4分（临床获益明确）

七、局限性及未来方向

1. 未解决问题：

   • 最佳治疗持续时间（部分患者持续缓解＞2年）

   • 与Enfortumab Vedotin（ADC药物）的序贯策略

2. 探索中方案：

   • 一线联合免疫：厄达替尼+帕博利珠单抗（Ⅲ期THOR-2研究）

   • 克服耐药：Futibatinib（针对V555M突变）

总结：THOR研究证实，厄达替尼为免疫治疗失败的FGFR变异尿路上皮癌患者提供显著生存获益，中位OS延长4.5个月，且安全性更优。该研究奠定了其在二线治疗中的标准地位，并揭示了FGFR通路在免疫耐药中的关键作用。

注：中国患者可关注NMPA审批进展（预计2024年获批）。用药需基于FGFR检测结果，并由专科医生指导。