阿达格拉西布治疗KRAS G12C突变型结直肠癌抗活性肿瘤患者

阿达格拉西布（Adagrasib/Krazati®）在治疗 KRAS G12C突变型结直肠癌（CRC） 中展现出显著抗肿瘤活性，尤其与西妥昔单抗联用时疗效更优。以下是关键信息总结：

一、核心疗效数据（基于KRYSTAL-1研究）

1. 单药治疗：

   • 客观缓解率（ORR）：19%

   • 疾病控制率（DCR）：83%

   • 中位无进展生存期（PFS）：5.6个月

2. 联合西妥昔单抗（抗EGFR抗体）：

   • ORR提升至46%，DCR达100%

   • 中位PFS延长至6.9个月

   • 机制：西妥昔单抗阻断EGFR反馈激活，克服耐药

二、适用患者人群

• 必须满足条件：

  1. KRAS G12C突变阳性（需NGS或PCR检测确认）

  2. 既往接受过至少1-2线全身治疗（如化疗±靶向药）后进展

• 排除人群：

  • 严重肝功能不全（Child-Pugh C级）

  • 长QT综合征或活动性间质性肺病

三、治疗方案与剂量

注意事项：

• 阿达格拉西布需避免与CYP3A4强效抑制剂（如酮康唑）联用

• 西妥昔单抗用药前需预防性抗过敏（如抗组胺药）

四、副作用管理

1. 阿达格拉西布相关

• 常见：腹泻（72%）、恶心（69%）、QT延长（3.8%）

  • 处理：止泻药+补液；定期监测心电图

• 严重：肝毒性（32%）、间质性肺病（罕见）

  • 处理：暂停用药，对症支持

2. 西妥昔单抗相关

• 皮疹（90%）：外用激素或口服多西环素

• 低镁血症（50%）：补充镁剂

五、耐药机制与应对策略

1. 常见耐药原因：

   • 获得性KRAS突变（如Y96D、R68M）

   • 旁路信号激活（如MET扩增、EGFR再激活）

2. 解决方案：

   • 联合SHP2抑制剂（如RMC-4630，临床试验中）

   • 新一代KRAS抑制剂（如GDC-6036，靶向非G12C突变）

六、药物可及性

七、治疗案例参考

患者背景：

• 58岁男性，KRAS G12C突变阳性转移性CRC，既往FOLFOX+贝伐珠单抗治疗失败

治疗方案：

• 阿达格拉西布（600mg 每日2次）+ 西妥昔单抗（每周输注）

疗效：

• 治疗8周后CT显示肝转移灶缩小40%

• 肿瘤标志物CEA下降65%

• 主要副作用：1级腹泻（洛哌丁胺控制）

八、总结

阿达格拉西布联合西妥昔单抗是 KRAS G12C突变CRC患者的重要后线选择，显著优于单药化疗。但需注意：

1. 必须检测突变，避免盲目用药

2. 优先通过正规渠道获取原研药（如海南博鳌）

3. 密切监测副作用，尤其是QT间期和肝功能