索托拉西布显著提升KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者的无进展生存率

索托拉西布是一种针对GTPase蛋白KRAS G12C的特定、不可逆抑制剂。为了评估索托拉西布的疗效和安全性，研究者将其与标准治疗方案进行了比较，对象是先前已经接受过其他抗癌药物治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

　　这项随机、开放标签的3期试验在22个国家的148个中心进行。研究者招募了至少18岁、患有晚期KRAS G12C突变NSCLC的患者，这些患者在之前的基于铂的化学疗法和PD-1或PD-L1抑制剂治疗后疾病进展。关键排除标准包括新的或正在进行的未经治疗的脑病变、有症状的脑病变、存在其他已确定的致癌驱动突变（如EGFR或ALK）、在终止治疗后的6个月内肿瘤没有进展、先前接受过直接KRAS G12C抑制剂治疗等。

　　患者被随机分配（1:1）到口服索托拉西布组（每天960mg一次）或静脉内多西他赛组（每3周一次75mg/m²）。随机化按先前治疗线的数量、种族和中枢神经系统（CNS）转移史进行分层。治疗一直持续到疾病进展、不耐受、开始另一种抗癌治疗、撤回同意或死亡，以先到者为准。主要终点是无进展生存期，通过意向治疗人群的盲目、独立中央审查进行评估。所有接受治疗的患者均进行了安全性评估。该试验已在ClinicalTrials.gov上注册（NCT04303780），并且已不再招募。

　　在2020年6月4日至2021年4月26日之间，共有345例患者被随机分配到索托拉西布组（n=171[50%]）或多西他赛组（n=174[50%]）。索托拉西布组的169例（99%）患者和多西他赛组的151例（87%）患者接受了至少一剂治疗。在中位随访17.7个月（IQR 16.4-20.1）后，研究发现索托拉西布组的中位无进展生存期显著长于多西他赛组，分别为5.6个月（95%CI 4.3-7.8）和4.5个月（3.0-5.7）（p<0.0017）。

　　在安全性方面，索托拉西布组最常见的3级或更差治疗相关不良事件是腹泻（n=20[12%]）、丙氨酸氨基转移酶增加（n=13[8%]）和天冬氨酸氨基转移酶增加（n=9[5%]）。而多西他赛组最常见的3级或更差治疗相关不良事件是中性粒细胞减少症（n=13[9%]）、疲劳（n=9[6%]）和另一项中性粒细胞减少症（n=8[5%]）。