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风湿骨病药品　

莫洛替尼momelotinib

2023年9月15日，葛兰素史克公司宣布美国食品药品监督管理局(FDA)已批准Ojjaara (momelotinib，莫洛替尼)用于治疗患有贫血的成人的中度或高危骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化或继发性骨髓纤维化(真性红细胞增多症后和特发性血小板增多症后)。目前，该药物尚未在任何其他市场获得批准。

Ojjaara是首个获批用于新确诊和经治、患有贫血的骨髓纤维化患者的药物，减缓该疾病的关键症状，即贫血和脾脏肿大等。

【生产企业】葛兰素史克公司
【规格】片剂：100mg，150mg，200mg
【商标】Ojjaara
【通用名】momelotinib

【中文名】莫洛替尼
【贮藏】储存在20℃至25℃下；允许偏差为15℃至30℃。仅用原瓶分发给患者，将药物储存在原瓶中，防止受潮。每次打开后，请将盖子盖好。不要丢弃干燥剂。

【Ojjaara适应症】

Ojjaara适用于治疗中度或高危骨髓纤维化(MF)，包括成人贫血患者的原发性MF或继发性MF[真性红细胞增多症后(PV)和特发性血小板增多症后(ET)]。

【Ojjaara推荐剂量和给药方法】

1、建议用量

Ojjaara的推荐剂量为200mg，每日一次。Ojjaara可以和食物一起服用，也可以空腹服用。吞下整片Ojjaara。不要切割、压碎或咀嚼药片。如果错过了一剂Ojjaara，应在第二天服用下一剂。

2、安全监测

在开始使用Ojjaara进行治疗之前，根据临床指征在治疗期间定期进行以下血液检查：血小板全血细胞计数(CBC)；肝脏功能。

3、用药过量

没有已知的Ojjaara过量的解毒剂。如果怀疑用药过量，应监测患者的不良反应或影响的体征或症状，并立即采取适当的支持治疗。进一步的治疗应根据临床指征进行。血液透析预计不会增强Ojjaara的消除。

4、肝损伤的剂量调整

严重肝功能损害(Child-Pugh C级)患者的推荐起始剂量为150mg，每日一次口服。轻度或中度肝功能损害的患者不建议调整剂量。

5、不良反应的剂量调整

血液学和非血液学不良反应，如表1所述。

【Ojjaara的警告和注意事项】

一、感染的风险

接受Ojjaara治疗的患者中有13%出现严重(包括致命)感染(如细菌和病毒，包括新冠肺炎)。接受Ojjaara治疗的患者中有38%出现感染。延迟开始Ojjaara治疗，直到活动性感染消失。监测接受Ojjaara治疗的患者的感染迹象和症状，并立即开始适当的治疗。
乙型肝炎再激活：乙型肝炎病毒载量(HBV-DNA滴度)增加，伴有或不伴有丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)升高，已有慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染患者服用JAK抑制剂(包括Ojjaara)的报告。Ojjaara对慢性HBV感染患者病毒复制的影响尚不清楚。对于HBV感染患者，在开始Ojjaara前检查乙肝血清学。如果HBsAg和/或抗-HBc抗体呈阳性，考虑咨询肝病学家，以监测再活化与预防性乙肝治疗。接受Ojjaara治疗的慢性HBV感染患者应根据HBV临床指南对其慢性HBV感染进行治疗和监测。

二、血小板减少症和中性粒细胞减少症

Ojjaara可导致血小板减少症和中性粒细胞减少症。20%接受Ojjaara治疗的患者出现新的或恶化的血小板减少症，血小板计数低于50×10⁹/L。8%接受Ojjaara治疗的患者的基线血小板计数低于50×10⁹/L。在接受Ojjaara治疗的患者中，有2%观察到严重的中性粒细胞减少症，即中性粒细胞绝对计数(ANC)低于0.5×10⁹/L。开始治疗前和治疗期间根据临床指征定期评估全血计数(CBC )，包括血小板和中性粒细胞计数。对于血小板减少症或中性粒细胞减少症，中断给药或减少剂量。

三、肝中毒

在临床试验中接受至少一剂Ojjaara的993例MF患者中，有2例出现可逆性药物性肝损伤。总的来说，在接受Ojjaara治疗的患者中，ALT和AST(所有级别)分别有23%和24%出现新的或恶化的升高；3级和4级转氨酶升高分别发生在1%和0.5%的患者。16%接受Ojjaara治疗的患者出现新的或恶化的总胆红素升高。所有总胆红素升高均为1-2级。任何级别转氨酶升高的中位发病时间为2个月，75%的病例发生在4个月内。对于出现未控制的急性和慢性肝病的患者，延迟开始治疗，直到已经调查了明显的原因并根据临床指征进行治疗。在基线时监测肝脏检查，在治疗期间每月监测一次，持续6个月，然后根据临床指征定期监测。如果怀疑与治疗相关的ALT、AST或胆红素升高，根据表1修改Ojjaara剂量。

四、主要心血管不良事件(MACE)

另一种JAK抑制剂增加了类风湿性关节炎患者发生MACE的风险，包括心血管死亡、心肌梗死和中风[与使用肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂治疗的患者相比]。在开始或继续使用Ojjaara治疗前，考虑患者个体的益处和风险，尤其是目前或过去吸烟的患者以及具有其他心血管风险因素的患者。告知接受Ojjaara治疗的患者严重心血管事件的症状以及发生这些症状时应采取的措施。

五、血栓症

另一种JAK抑制剂增加了类风湿性关节炎患者血栓形成的风险，包括深静脉血栓形成、肺栓塞和动脉血栓形成(与用TNF阻滞剂治疗的患者相比)，这是一种Ojjaara没有适应症的疾病，评估有血栓形成症状的患者并进行适当治疗。

六、恶性肿瘤

另一种JAK抑制剂增加了类风湿性关节炎患者中除非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)以外的淋巴瘤和其他恶性肿瘤的风险(与使用TNF阻滞剂治疗的患者相比)。现在或过去吸烟的人风险更高。在开始或继续使用Ojjaara治疗前，考虑患者个体的益处和风险，特别是患有已知恶性肿瘤的患者(除了成功治疗的NMSC)、发展为恶性肿瘤的患者以及目前或过去吸烟的患者。

【Ojjaara禁忌症】

无相关信息。

【Ojjaara药物相互作用】

1. 有机阴离子转运多肽(OATP)1B1/B3抑制剂

Ojjaara是OATP1B1/B3底物。与OATP1B1/B3抑制剂同时使用会增加Ojjaara的最大浓度(Cmax)和浓度-时间曲线下面积(AUC)，这可能会增加Ojjaara的不良反应风险。监测同时接受OATP1B1/B3抑制剂治疗的患者的不良反应，并考虑调整Ojjaara剂量。

2. 乳腺癌耐药蛋白(BCRP)底物

Ojjaara是一种BCRP抑制剂。Ojjaara可能会增加BCRP底物的暴露，这可能会增加BCRP底物不良反应的风险。当与Ojjaara同时给药时，以5 mg开始rosuvastatin (BCRP底物),不要增加到超过10 mg，每天一次。也可能需要调整其他BCRP底物的剂量。对于其他BCRP底物，请遵循批准的产品用药信息。

【Ojjaara不良反应】

1. Ojjaara可能会导致严重的副作用，包括：

1）感染风险。服用Ojjaara的人可能会出现导致死亡的严重感染，如细菌和病毒感染，包括新冠肺炎。如果您有活动性感染，您在感染消失前不应开始使用Ojjaara进行治疗。如果您长期患有乙型肝炎(慢性)，Ojjaara可能会导致您的乙型肝炎再次激活复发，您的医生将在开始治疗前检查您的血液中是否有活动性乙型肝炎病毒。您的医生将对您进行监测，并对您在Ojjaara治疗期间感染的任何疾病进行治疗。如果您出现以下任何感染症状，请立即告知您的医生：发烧；腹泻；寒战；呕吐；咳嗽；排尿时有疼痛或烧灼感；呼吸问题。

2）血小板和白细胞计数低。Ojjaara可能导致新的或恶化的低血小板和白细胞计数。血小板计数低可能会增加出血的风险，白细胞计数低可能会增加感染的风险。您的医生将在您开始服用Ojjaara之前和治疗期间进行血液测试，检查您的血细胞计数。如果您在Ojjaara治疗期间出现任何出血迹象，请立即告知您的医生，包括：异常出血；瘀伤；黑色或柏油样粪便。

3）肝脏问题。Ojjaara可能会导致新的或恶化的肝酶和胆红素增加。您的医生将在开始治疗前、治疗前6个月的每个月以及Ojjaara治疗期间根据需要检查您的肝酶。如果您的肝酶升高，您的医生可能会停止使用Ojjaara治疗。如果您出现以下任何肝脏问题的体征或症状，请告知您的医生：疲劳；尿色暗；食欲不振；皮肤或眼白发黄；右上腹部疼痛。

4）重大心血管事件，如心脏病发作、中风和死亡。主要心脏事件已经发生，特别是在有心脏危险因素的人和目前或过去吸烟者中，以及服用另一种Janus激酶(JAK)抑制剂治疗类风湿性关节炎的患者。Ojjaara属于JAK家族药物。如果您在服用Ojjaara期间出现任何心脏病发作或中风的症状，请立即就医，包括：胸部不适持续超过几分钟，或消失后又出现严重的胸闷、疼痛、压力或胸部、喉咙、颈部或下巴沉重；手臂、背部、颈部、下巴疼痛或不适，或胃部不适；呼吸急促伴有或不伴有胸部不适；出冷汗；恶心或呕吐；感到头晕；身体某一部位或一侧虚弱；口齿不清。

5）血凝块。在服用另一种JAK抑制剂治疗类风湿性关节炎的一些人中，腿部静脉(深静脉血栓形成，DVT)或肺部静脉(肺栓塞，PE)出现血凝块，可能会危及生命。如果您过去腿部或肺部的静脉中有血凝块，请告知您的医生。如果您在Ojjaara治疗期间出现任何血凝块的体征和症状，请立即告知您的医生，包括：一条或两条腿出现肿胀、疼痛或压痛；突发的不明原因的胸痛；气短或呼吸困难。

6）癌症。一些服用另一种JAK抑制剂治疗类风湿性关节炎的人出现了新的癌症，包括淋巴瘤和其他癌症，但非黑色素瘤皮肤癌除外。吸烟或过去吸烟的人患新癌症的风险进一步增加。

2. Ojjaara最常见的副作用包括：血小板计数低；头晕；出血；腹泻；细菌感染；恶心。

【Ojjaara在特殊人群中使用】

1、妊娠

关于孕妇使用Ojjaara的现有数据不足以确定是否存在重大出生缺陷或流产的药物相关风险。根据在大鼠和兔子中进行的动物繁殖研究，在每天一次接受200 mg的患者中，Ojjaara的暴露量低于预期暴露量时，可能会导致胚胎-胎儿毒性。Ojjaara应仅在对母亲的预期益处超过对胎儿的潜在风险的情况下在怀孕期间使用。

2、哺乳期

没有关于母乳中存在Ojjaara或其代谢物、对母乳喂养儿童的影响或对泌乳量的影响的数据。尚不清楚Ojjaara是否通过人乳排泄。经治疗的母鼠喂养的幼鼠体内存在Ojjaara，观察到其后代出现不良反应。当一种药物存在于动物乳汁中时，该药物也可能存在于人乳中。由于母乳喂养的儿童可能出现严重的不良反应，因此患者在接受Ojjaara治疗期间以及最后一剂Ojjaara后至少1周内不应进行母乳喂养。

3、具有生殖潜力的女性和男性

建议有生育能力但未怀孕的女性在治疗期间以及最后一剂Ojjaara后至少1周内使用高效避孕药。

4、儿科使用

尚未确定Ojjaara在儿科患者中的安全性和有效性。

5、老年用药

在MF的临床研究中，有275名65岁及以上的患者。在这些研究中接受Ojjaara治疗的患者总数中，163/216 (75%)为65岁及以上，63/216 (29%)为75岁及以上。在年龄为65岁的患者与年龄较大和较年轻的成年患者之间，没有观察到Ojjaara的安全性或有效性的总体差异。

6、肝脏损伤

严重肝功能损害(ChildPugh C)患者口服Ojjaara的建议起始剂量为150 mg，每日一次。对于轻度肝功能损害(Child-Pugh A)或中度肝功能损害(Child-Pugh B)的患者，不建议调整剂量。Ojjaara被广泛代谢。随着严重肝功能损害(Child-Pugh C )，Ojjaara暴露增加。在轻度肝功能损害(Child-Pugh A)或中度肝功能损害(Child-Pugh B)的受试者中，未观察到Ojjaara暴露的临床显著变化。

【Ojjaara一般描述】

Ojjaara含有一种激酶抑制剂，分子式为C₂₃H₂₂N₆O₂·2HCl·H₂O，分子量为505.40，结构式如下:

Ojjaara为浅黄色至棕色至红棕色固体，微溶于水，不溶于pH范围为2.1至9的水性缓冲液。momelotinib游离碱的分子式为C₂₃H₂₂N₆O₂，分子量为414.47。

Ojjaara(momelotinib)片剂用于口服。每片含有100毫克、150毫克或200毫克的momelotinib，分别相当于121.94毫克、182.91毫克或243.88毫克的momelotinib二盐酸盐一水合物作为活性成分。每个片剂的核心包含以下非活性成分：乳糖一水合物、硬脂酸镁、微晶纤维素、没食子酸丙酯、二氧化硅和淀粉羟乙酸钠。每个片剂的薄膜包衣包含以下非活性成分：聚乙二醇、聚乙烯醇、氧化铁红、滑石、二氧化钛和氧化铁黄。

【Ojjaara作用机制】

momelotinib是野生型Janus激酶1和2(JAK1/JAK2)和突变体JAK2V617F的抑制剂，其有助于对造血和免疫功能重要的许多细胞因子和生长因子的信号传导。与JAK3和酪氨酸激酶2 (TYK2)相比，momelotinib及其主要人类循环代谢物M21对JAK2具有更高的抑制活性。momelotinib和M21还抑制激活素A受体1型(ACVR1)，也称为激活素受体样激酶2 (ALK2)，其随后抑制肝脏hepcidin表达并增加铁可用性，导致红细胞生成增加。MF是一种与组成型激活和JAK信号失调相关的骨髓增生性肿瘤，可导致炎症和ACVR1的过度激活。JAK信号招募并激活STAT(信号转导和转录激活)蛋白，导致核定位和随后的基因转录调节。

【Ojjaara患者资讯资料】

1、感染：告知患者Ojjaara会增加感染(包括新冠肺炎)的风险，并指示他们立即向医生报告任何感染迹象和症状。

2、血小板减少症和中性粒细胞减少症：告知患者Ojjaara可能导致血小板减少症和中性粒细胞减少症，并告知患者需要在治疗前和治疗期间监测全血细胞计数，包括血小板和中性粒细胞计数。建议患者观察并向医生报告任何出血情况。

3、肝毒性：告知患者Ojjaara可能导致肝毒性，以及在治疗前和治疗期间需要监测肝脏血液检查。

4、主要不良心血管事件(MACE)：告知患者，在使用另一种JAK抑制剂治疗类风湿性关节炎(Ojjaara不适用的疾病)的临床研究中，已报告了MACE事件，包括心肌梗死、中风和心血管死亡。建议患者，特别是目前或过去吸烟者和有其他心血管风险因素的患者，警惕心血管事件的体征和症状的发展，并向其医生报告。

5、血栓形成：告知患者，在使用另一种用于治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂的临床研究中，报告了深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)事件，Ojjaara不适用于这种疾病。如果患者出现任何深静脉血栓或肺栓塞的迹象或症状，建议患者告知医生。

6、恶性肿瘤：告知患者，尤其是目前或过去的吸烟者，淋巴瘤和其他恶性肿瘤(不包括非黑色素瘤皮肤癌(NMSC))已在另一种用于治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂的临床研究中报告，Ojjaara不适用于类风湿性关节炎。

7、妊娠：告知孕妇和女性生殖潜力对胎儿的潜在风险。建议女性告知其处方医生已知或疑似怀孕的情况。建议具有生殖能力但未怀孕的女性在治疗期间和最后一剂Ojjaara后1周内使用高效避孕药。

8、哺乳期：建议患者在接受Ojjaara治疗期间以及最后一剂Ojjaara后至少1周内不要进行母乳喂养。

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